Антибиотики: активизация поиска альтернатив

Январь 2023 г.
Татьяна Южанина
Фото Татьяны Южаниной

Тема рационального применения антибиотиков и введения ограничений на их использование в животноводстве,
в частности, в молочном скотоводстве, активно обсуждается зарубежными и российскими учеными в последнее
десятилетие.

        Некоторые эксперты полагают, что выращивание сельскохозяйственных животных без использования антибактериальных препаратов невозможно. Интересные данные в 2018 году ученые из Гуэлфского университета (Канада) опубликовали на популярном научном сайте The Conversation в статье «Почему снизить дозу антибиотиков у сельскохозяйственных животных не так просто, как кажется».

        По данным канадских ученых, прокормить растущее население планеты, можно только при промышленном выращивании сельхозживотных. Скученное же содержание скота многократно повышает риск распространения инфекционных болезней, для недопущения развития которых широко, а часто бесконтрольно, применяются антибиотики. Постоянное использование медикаментов в малых дозах предпринимается для профилактики: так животноводы стремятся снизить вероятность возникновения заболеваний. Однако бесконтрольное применение антибиотиков только повышает риск развития и распространения на фермах резистентных бактерий, устойчивых
к действию лекарств.

        Несмотря на то, что в мире всё большую популярность набирает общественное движение за сокращение применения антибиотиков в животноводстве, полностью отказаться от их использования нельзя (например,
в Канаде и США уже действуют правила, препятствующие использованию антибиотиков для стимуляции роста животных). Добавление антибиотиков в корма большим группам скота до сих пор считается среди фермеров более эффективным способом профилактики возможных вспышек инфекций, нежели индивидуальное лечение животных. Но канадские ученые придерживаются иного мнения, призывая животноводов уменьшить количество антибиоти-
ков, вводимых с кормами, хотя бы здоровым особям. В то же время отказ от своевременного лечения больных животных антибиотиками или задержку такого лечения защитники животных могут квалифицировать как жестокое обращение.

        Кардинально изменить состояние отрасли способна только модернизация на основе инноваций, что, впрочем, предупреждают эксперты, может привести к росту производственных затрат и, как следствие, к повышению цен
на мясо-молочную продукцию для потребителей. Ученые уверены, что обществу, бизнесу и науке придется искать баланс между плюсами и минусами применения антибиотиков в животноводстве, но использование лекарств, однозначно, должно находиться под строгим контролем.

*    *    *

        Мнение канадских коллег о невозможности отказа от использования антимикробных препаратов при лечении инфекционных болезней продуктивных животных без потерь для агарного сектора разделяет академик РАН, доктор ветеринарных наук, директор Всероссийского научно-исследовательского ветеринарного института патологии, фармакологии и терапии Сергей Шабунин.

        Открытое письмо-статью российского ученого «Антибиотики в животноводстве: чем грозит их запрещение»
в сентябре 2021 года разместил сайт журнала «Агроинвестор». Период публикации статьи обосновано совпал со временем публичного обсуждения проекта приказа Минсельхоза РФ «Об утверждении Перечня лекарственных препаратов, предназначенных для лечения инфекционных и паразитарных болезней животных, вызываемых патогенными микроорганизмами и условно-патогенными микроорганизмами, в отношении которых вводятся ограничения на применение в лечебных целях, в том числе для лечения сельскохозяйственных животных». Тогда подготавливаемый приказ о запрещении применения некоторых групп антибиотиков в животноводстве эксперт назвал «очень серьезным шагом».

        «Не умаляя значимости сохранения биологической безопасности страны, в том числе противодействия возникновению антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов у людей, перед ветеринарным научным сообществом и ветеринарными специалистами стоит задача обеспечить стабильную санитарно-эпизоотическую обстановку в животноводческих хозяйствах, – сказал Сергей Шабунин. – Сейчас ветеринарная медицина не может отказаться от использования антимикробных препаратов при лечении инфекционных болезней продуктивных животных, не рискуя вызвать значительные потери в производстве мясо-молочной и иной животноводческой продукции. При любом ограничении, налагаемом на использование тех или иных субстанций, следует проявить взвешенный системный подход, при котором будут сохранены основные, наиболее востребованные и перспектив-
ные группы антимикробных препаратов (АМП) для ветеринарной медицины... Сельскохозяйственные животные могут служить резервуаром антибиотикорезистентных бактерий, появление которых обусловлено в основном бессистемным, неконтролируемым применением АМП в качестве кормовых добавок и консервантов, недостаточ-
ной осведомленностью ветеринарных врачей относительно стартовой и ступенчатой терапии, курсовом использо-
вании и ротации антибиотиков разных групп...»

        Ученый указывает, что «антибиотикорезистентность возникла и развивалась еще до открытия антибиотиков человеком. Это природное явление сопоставимо с эволюцией. Миллиарды лет бактерии вырабатывали вещества для борьбы с другими бактериями – антибиотики. Другие микроорганизмы, в свою очередь, приобретали механи-
змы защиты от таких соединений. – Продолжает Сергей Шабунин. – Анализ ДНК, выделенной из бактериальной клетки, находившейся в вечной мерзлоте Юкатана более 30 000 лет, свидетельствует, что антибиотикорезистент-
ность была присуща микроорганизмам десятки тысяч лет назад. Антибиотики до тех пор, пока не стали лекарст-
вами, были естественными природными продуктами. Тот факт, что гены резистентности настолько древние и широко распространены, означает, что нет легкого пути решения проблемы возникновения антибиотикорезистент-
ности у микроорганизмов. При этом проблема сегодняшней ситуации заключается в том, что за последние 30 лет возникновение антибиотикорезистентных штаммов приобрело стихийный характер.

        Наша позиция много лет остается неизменной, она основана на более чем 50-летнем опыте практической работы: формирование антибиотикорезистентных популяций микроорганизмов обусловлено не столько использо-
ванием антимикробных препаратов в целом, сколько отсутствием четких методических рекомендаций по лечению инфекционных заболеваний, ротационных схем применения препаратов, несоблюдением инструкции (в частности, сроков ожидания по животноводческой продукции)...»

        Академик уверен, что проблему запрета и ограничения применения антибиотиков невозможно рассматривать без учета особенностей отраслей животноводства. «Так, для молочного скотоводства будет критичным запрет на использование цефалоспоринов 3-го, 4-го и 5-го поколений. Данная отрасль остро нуждается в новых ротационных препаратах на основе данных цефалоспоринов, особенно для лечения мастита у коров, так как антибиотики этого ряда, после их применения, в 1,5–2 раза быстрее выводятся из молока лактирующих коров по сравнению с другими классами антибиотиков. Противомаститные препараты на основе цефалоспаринов 3-го и 4-го поколения имеют самый короткий срок выведения – не более 60 часов (для сравнения, препараты на основе линкомицина или гентамицина выводятся за 5–7 суток), а инъекционные препараты 3-го поколения цефалоспаринов при лечении мастита (препараты на основе цефтиофура), не имеют сроков ожидания по молоку... Запрет на использование препаратов 3-го и 4-го поколений цефалоспоринов через 2–3 года приведет к возникновению панрезистентных штаммов внутри хозяйств».

        Отдельной темой в проблеме запрета антимикробных препаратов для сельхозживотных ученый видит тему лечения бактериальных инфекций у неполовозрелых продуктивных животных, мясо которых не используется в пищу и не представляет угрозы с точки зрения возникновения антибиотикорезистентности у бактерий-возбудителей болезней человека.

        «Считаем возможным разрешить в отношении телят и поросят, особенно первых дней жизни, весь спектр имеющихся антимикробных средств, так как никакого вынужденного убоя здесь не может быть. Так, в перечне выделены к запрету хлорамфеникол (левомицетин) и метронидазол для продуктивных животных. При этом данная композиция уже многие годы является «золотым стандартом» лечения желудочно-кишечных инфекций молодняка сельскохозяйственных животных, что абсолютно безопасно с точки зрения обеспечения гигиены продукции животноводства, тем более техническим регламентом Таможенного союза (ТР ТС 033/2013) содержание данных веществ в продуктах питания строго регламентировано.

        Очевидно, что необходимо запретить применение хлорамфеникола и метронидазола птице, рыбам, пчелам, лактирующим и половозрелым животным, но разрешить молодняку сельхозживотных и непродуктивным животным.

        Предлагаемый проект перечня требует дополнительного обсуждения, возможно, даже поэтапного введения. Необходимо предоставить возможность всем заинтересованным лицам перестроить свою работу согласно новым требованиям: разработчикам – приступить к разработке новых лекарственных средств, ветеринарным врачам – разработать и опробовать новые схемы лечения, заместив препараты, выходящие из оборота, оценить влияния принятых мер на объем получаемой сельскохозяйственной продукции».

*    *    *

        Итак, главной причиной распространения антибиотикорезистентности в мире Всемирная организация здраво-
охранения (ВОЗ) считает нерациональное применение антибиотиков в ветеринарии и медицине. На сегодняшний день основным документом, своеобразным сборником пищевых стандартов, изложенных в единообразной форме
и принятых на международном уровне, является «Кодекс Алиментариус» (или «Пищевое законодательство» или «Продовольственный кодекс»). Этот свод стандартов разработан и постоянно обновляется ВОЗ и Продовольствен-
ной и сельскохозяйственной организацией ООН (международно признанное аббревиатурное сокращение – FAO), документ среди прочего регламентирует содержание антибиотиков в кормах и кормовых добавках для животных,
а также остаточное количество антибиотиков в продуктах питания.

        На основе международного «Продовольственного кодекса» каждая страна разрабатывает собственные национальные стандарты и нормы применения антибиотиков в сельском хозяйстве с минимально допустимым уровнем остатков антибиотиков в продуктах питания. Поэтому у каждой страны существуют свои стратегии противодействия антибиотикорезистентности, соответственно, и темпы снижения применения антибиотиков в АПК различных государств отличаются.

        В экспертной среде бытует мнение, что наибольшего успеха в рациональном применении антимикробных средств в животноводстве добились страны северной и западной Европы: Бельгия, Великобритания, Дания, Нидерланды, Норвегия, Франция, ФРГ, Швеция.

        Так, в Нидерландах с 2007 по 2012 год удалось снизить объемы применения антибиотиков в ветеринарии на 56%, а к 2015 году – на 70%. В настоящее время в стране планируют продолжить дальнейшее сокращение исполь-
зования антибиотиков в животноводстве.

        Дания стала первой страной, отказавшейся от использования противомикробных препаратов в профилакти-
ческих целях: в 1998 году там запретили использовать антибиотики для стимуляции роста животных. Животновод-
ческие хозяйства взяли курс на улучшение условий содержания и кормления скота, профилактику заболеваний с помощью вакцинации и надлежащего управления фермами. В результате в Дании с 2009 года удалось снизить применение антибиотиков на 25% при сохранении рентабельности отрасли.

        В Швеции, где молочные коровы имеют один из самых высоких показателей удойности в Европе, с 2001 по 2017 год количество случаев систематического применения антибиотиков в пересчете на 100 лет жизни животного снизилось на 50% (данные доклада FAO). Наряду с прочими мерами в стране разработана нормативно-правовая база, согласно которой аптекам, например, разрешается отпускать противомикробные препараты только по ветери-
нарному рецепту. Кроме того, из госбюджета предприятиям и фермерам выделяются целевые средства, направляе-
мые на улучшение здоровья животных.

        В 2017 году в России также была утверждена своя стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности. В январе 2019 года в г. Казани прошло совместное совещание территориальных управлений Россельхознадзора и ветеринарных служб Приволжского федерального округа, в рамках которого состоялся семинар «Средства и способы уменьшения использования антибиотиков в скотоводстве». Практические рекомен-
дации по минимизации использования антибактериальных средств со ссылкой на данные, накопленные у ВОЗ, Международного эпизоотического бюро (МЭБ) и FAO дал на этом семинаре старший научный сотрудник отдела безопасности кормов и кормовых добавок ФГБУ «ВГНКИ» Дмитрий Макаров. Среди причин антибиотикорезистент-
ности в ветеринарии ученый назвал:

• назначение препаратов по показаниям, не предусмотренным инструкцией по применению,
• ошибочную или недостаточную диагностику, не подтвержденную результатами бактериологических исследований и типирования возбудителей,
• назначение препаратов без учета чувствительности возбудителей к антибактериальным средствам,
• несоблюдение режима дозирования (назначение в низких дозах, недостаточных для обеспечения терапевтического эффекта),
• несоблюдение схемы применения (сокращение курса лечения, удлинение интервалов между введениями препарата),
• необоснованное применение препаратов широкого спектра действия или многокомпонентных комбинированных препаратов,
• длительное применение антибиотиков одной группы.

        Перечислил выступающий и некоторые рекомендации, подготовленные международными организациями
и адресованные как животноводческим предприятиям, так и контролирующим органам. Так, в перечень планов мероприятий, направленных на рациональное использование антибиотиков, могут входить следующие.

        План мероприятий, проводимых хозяйствами и властями районов: сбор и систематизация данных об объемах применения антибиотиков, проведение периодического контроля чувствительности возбудителей к этим средствам (в случае снижения чувствительности необходимо заменить лекарственное средство), улучшение санитарного состояния ферм и комплексов, активное внедрение и увеличение объемов использования альтернативных средств профилактики и лечения инфекций (пробиотики, пребиотики, органические кислоты, эфирные масла растений, бактериофаги, вакцины и другие, см. таблицу 1).

Таблица 1. Группы биотиков и их состав

Источник – презентация Дмитрия Макарова.

        План мероприятий, проводимых ветеринарными лабораториями: проведение мониторинга чувствительности возбудителей, выделяемых в полевых условиях, к разным группам антибактериальных соединений.

        План мероприятий, проводимых контролирующими органами: анализ уровня резистентности, составление рекомендаций по целесообразности использования тех или иных антибиотиков (на основании данных ветлабора-
торий и сельхозпредприятий по применению конкретных препаратов) и контроль за использованием, обучение ветеринарных врачей правильному назначению антибиотиков.

        Одним из способов, который позволяет значительно снизить антибиотикорезистентность при лечении животных, Дмитрий Макаров считает первичное назначение лечения с менее активных (бактериостатических) и однокомпонентных препаратов. И только в случае неэффективности такой схемы предлагает назначать сильные бактерицидные антибиотики. Также специалист ФГБУ «ВГНКИ» напомнил о необходимости строгого соблюдения положений инструкции производителя по применению конкретного антибиотика:

• назначать препарат строго по показаниям,
• подтверждать правильность диагноза и эффективность лечения лабораторными методами, в том числе определением чувствительности возбудителей к препаратам,
• соблюдать режим дозирования и схемы применения,
• соблюдать сроки предубойной выдержки.

        Несоблюдение положений инструкции по применению антибактериальных средств влечет негативные послед-
ствия для КРС. К примеру, у новорожденных телят и телят молочного периода регистрируются отравления высвобо-
дившимися эндотоксинами, дисбактериоз, рецидивирующая диарея, задержка формирования нормальной кишеч-
ной микрофлоры и развития иммунокомпетентных органов, снижение барьерной функции печени, нарушения витаминного обмена, избыточная колонизация кишечника условно-патогенной микрофлорой родов Citrobacter, Enterobacter, Salmonella, Enterococcus faecalis, Proteus, Klebsiella и Enterobacter, Morganella, Campylobacter, Yersinia, Candida. В тоже время неконтролируемое использование антибиотиков при лечении взрослых животных вызывает снижение резистентности их организма к нежелательной и патогенной микрофлоре.

        Дмитрий Макаров также указал на запрет применения антибиотиков с профилактической и/или ростостимули-
рующей целью как на один из способов сокращения использования антимикробных препаратов в животноводстве. Также было предложено запретить использование кормов (кормовых добавок), содержащих антибактериальные вещества. А производителей различных кормовых добавок, применяющих при изготовлении лекарственные средства, обязать лицензировать свои кормовые продукты.

*    *    *

        Представители современной зарубежной и отечественной науки не одно десятилетие ищут эффективные средства снижения зависимости от антибиотиков. В настоящее время им видится два основных пути решения проблемы: прямое сокращение применения антибиотиков в скотоводстве и создание альтернативных антибио-
тикам лекарственных средств.

        Однако, как прокомментировал специалист ФГБУ «ВГНКИ» в интервью газете «Ветеринария и жизнь»,
«к сожалению, препаратов, которые могут заменить антибиотики, пока нет и не предвидится. Но есть средства, снижающие потребность животноводческих хозяйств в них».
        На семинаре в Казани Дмитрий Макаров сообщил, что уже сейчас животноводческие предприятия имеют возможность полностью или частично отказаться от применения антимикробных препаратов и использовать альтернативные средства.

        Например, для стимуляции роста животных применяют кормовые ферменты, пробиотики, пребиотики, симбио-
тики, антимикробные пептиды, органические кислоты, растительные и минеральные компоненты. Так, при состав-
лении рационов различных физиологических групп КРС (от телят 2–4-дневного возраста до взрослых коров) зоотехники и специалисты-консультанты по кормлению считают стандартной практикой включение пробиотиков
в составную часть комбикорма благодаря их полезным свойствам.

        Пробиотики не вызывают резистентности бактерий, подавляют рост патогенных бактерий, поддерживают баланс микрофлоры кишечника, не уничтожают нормальной микрофлоры кишечника животных, повышают сопротивляемость организма болезням, профилактируют развитие метаболических нарушений, повышают эффективность откорма, не имеют побочных эффектов для животных, не наносят вреда окружающей среде.

        Еще одной действенной заменой антибиотиков могут стать компоненты эфирных масел растений, таких как тимол и карвакрол. Указанные компоненты являются химическими веществами, содержащимися в некоторых растениях и травах (орегано, тимьян, дикий бергамот). Растительные компоненты обладают антибактериальным, противогрибковым, противовоспалительным и другими полезными свойствами. Они активны в отношении Salmonella typhumurium, E.coli O157:H7, Staphylococcus aureus и других патогенов. В комбинации с антибиотиками растительные компоненты оказывают синергетический эффект. Увеличивают чувствительность S. typhumurium к ампициллину, тетрациклину, пенициллину, бацитрацину и новобиоцину. Растительные компоненты активны в отношении клинических изолятов Candida albicans, как чувствительных к флуконазолу, так и устойчивых к нему, синергетическая активность в комбинации с амфотерицином В.

        Для профилактики инфекционных заболеваний применяют вакцины, иммуномодуляторы, бактериофаги (вирусы, которые поражают определенные группы бактерий, но не наносят вреда другим клеткам), эндолизины
и лизоцимы, улучшают санитарное состояние и биобезопасность ферм.

        Как сообщил газете «Ветеринария и жизнь» кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ «ВГНКИ» Сергей Ленев, в России еще со времен Советского Союза существует традиционно сильная школа исследования бактериофагов.

        «В 2018 году в ФГБУ «ВГНКИ» был запущен научно-исследовательский проект по разработке препарата против сальмонеллеза у поросят на основе бактериофагов, – сказал Сергей Ленев. – Сегодня для лечения сальмонеллеза применяют разные антибактериальные препараты, в том числе сульфаниламидные и нитрофурановые. Но эти средства становятся всё менее эффективными и не позволяют полностью санировать организм животных от сальмонелл. Поэтому большие надежды ученые возлагают на препарат на основе вирусов, то есть бактериофагов. Такие уже существуют для борьбы с сальмонеллезом птиц, эндометритом коров, разработан препарат против сибирской язвы».

        «Однако, несмотря на перспективность бактериофагов, нужно помнить, что это естественные враги бактерий,
а значит, последние также могут к ним приспособиться», – поделился мнением научный медицинский журналист, терапевт-токсиколог Алексей Водовозов на лекции в Государственном биологическом музее им. К. А. Тимирязева.

*    *    *

        Зарубежные и отечественные эксперты сходятся во мнении, что самой важной и перспективной мерой, позво-
ляющей снизить применение антибиотиков в животноводстве, может стать грамотная вакцинопрофилактика, но далеко не со всеми возбудителями можно справиться при помощи вакцин.

        Технологии точечной доставки лекарств – еще одно направление работы для снижения применения антибио-
тиков. Как пояснили газете «Ветеринария и жизнь» исследователи Московской государственной академии ветери-
нарной медицины и биотехнологии имени им. К. И. Скрябина, обычно лекарство проникает не только в органы-мишени, где оно должно проявить терапевтический эффект, но и в другие органы. Если доставлять препарат непосредственно в зону, охваченную патогенным процессом, потребуется меньшая доза антибиотика, а эффектив-
ность лечения повысится.

        Для этого сегодня разработана новая лекарственная форма – липосома (или нанокапсула). Антибиотик, как рассказали ученые, помещается в липидную (жировую) оболочку, на поверхности которой расположены лиганды (молекулы веществ, нацеленных на поиск и связь с опасной бактерией). Такая технология применяется для проти-
вогрибковых полиеновых антибиотиков (нистатина, леворина, натамицина).

        Активное внедрение данной технологии сдерживается высокой стоимостью липосомальных форм лекарст-
венных средств. Липосомы также способны приводить к нарушению свертываемости крови и обмена холестерина.
В настоящее время ученые активно работают над устранением указанных недостатков.

        Еще одна разработка, пока не внедренная в производство, – использование для борьбы с инфекциями хищных бактерий, например, рода Bdellovibrio. Эти микробы поселяются под мембраной опасных для человека патогенов, питаются их ресурсами, размножаются и со временем приводят к гибели. По данным исследований, на сегодняш-
ний день такие хищные микробы (бделловибрионы) не опасны для животных. Так, ученые из Ноттингемского университета (Великобритания) сделали заключение, что бделловибрионы уменьшают численность сальмонелл в пищеварительном тракте цыплят.

        Перспективный путь снижения зависимости от антибиотиков озвучил Алексей Водовозов – модификация существующих антибиотиков. По мнению медицинского журналиста, небольшое изменение формулы уже сущест-
вующего (старого) антибиотика значительно дешевле разработки нового препарата. А улучшенное лекарственное средство может стать эффективным против бактерий, ранее устойчивых к нему. Например, добавление нескольких радикалов к молекуле эритромицина позволило сделать этот антибиотик более эффективным: 80% ранее устойчи-
вых к нему пневмококков погибали.